Direktno poređenje dva najčešće korišćena direktna oralna antikoagulansa u lečenju akutnog venskog tromboembolizma (VTE) dugo je nedostajalo. COBRRA studija, objavljena u časopisu New England Journal of Medicine, pokazuje da je tokom prva tri meseca terapije rizik od krvarenja gotovo prepolovljen uz apiksaban, dok razlika u stopi rekurentne tromboze nije uočena.
Dizajn i populacija
COBRRA je međunarodno randomizovano ispitivanje sa otvorenim dizajnom i slepim ocenjivanjem ishoda (PROBE), koje je uključilo 2760 odraslih bolesnika sa:
- akutnom simptomatskom plućnom embolijom ili
- proksimalnom dubokom venskom trombozom
Bolesnici su randomizovani na:
- apiksaban: 10 mg dva puta dnevno tokom 7 dana, zatim 5 mg dva puta dnevno
- rivaroksaban: 15 mg dva puta dnevno tokom 21 dan, zatim 20 mg jednom dnevno
Praćenje je trajalo 3 meseca.
Primarni ishod bio je klinički relevantno krvarenje, definisano kao kompozit velikog krvarenja i klinički relevantnog krvarenja koje nije veliko (klinički relevantno ne-veliko krvarenje; eng: clinically relevant nonmajor bleeding) prema kriterijumima ISTH-a.
Rezultati
Tokom tromesečnog praćenja, razlika između dva režima lečenja najjasnije se vidi u bezbednosnom profilu. Učestalost klinički relevantnog krvarenja bila je približno dvostruko manja u grupi koja je primala apiksaban, uz konzistentno niže stope i velikog krvarenja.
| Ishod | Apiksaban (N = 1345) |
Rivaroksaban (N = 1355) |
Relativni rizik (95% CI) |
|---|---|---|---|
| Primarni ishod | |||
| Klinički relevantno krvarenje† | 44 (3,3) | 96 (7,1) | 0,46 (0,33–0,65)‡ |
| Sekundarni ishodi | |||
| Veliko krvarenje | 5 (0,4) | 32 (2,4) | 0,16 (0,06–0,40) |
| Klinički relevantno krvarenje koje nije veliko | 39 (2,9) | 67 (4,9) | 0,59 (0,40–0,86) |
| Smrt usled krvarenja | 0 | 0 | — |
| Rekurentni simptomatski VTE | 15 (1,1) | 14 (1,0) | 1,08 (0,52–2,23) |
| Smrt usled VTE | 0 | 0 | — |
| Smrt bilo kojeg uzroka | 1 (0,1) | 4 (0,3) | 0,25 (0,03–2,26) |
† Klinički relevantno krvarenje definisano je kao kompozit velikog krvarenja i klinički relevantnog krvarenja koje nije veliko (ISTH).
‡ P<0,001 za poređenje između grupa.
Istovremeno, efikasnost u prevenciji rekurentnog venskog tromboembolizma ostala je praktično ista u obe grupe, bez uočene razlike u stopi ponovne tromboze. Smrtni ishod bio je redak i nije pokazao razlike između terapijskih strategija.
Ukupno posmatrano, nalaz ukazuje na relativno smanjenje rizika od krvarenja od približno 50% uz apiksaban – razliku koja je klinički relevantna već u ranoj fazi lečenja.
Tumačenje nalaza
Razlika u učestalosti krvarenja javlja se rano tokom lečenja. Kriva kumulativne incidencije krvarenja razdvaja se već u prvim nedeljama terapije, što ukazuje da je početna faza terapije ključna za ukupni bezbednosni profil. Najverovatnije objašnjenje je razlika u inicijalnom režimu doziranja: rivaroksaban se primenjuje u visokoj dozi tokom 21 dana, dok je ta faza kod apiksabana ograničena na 7 dana. Većina razlike u krvarenju javlja se upravo u ovom periodu intenzivne terapije.
Prikazane su Kaplan–Mejerove krive za prvi događaj klinički relevantnog krvarenja, definisanog kao kompozit velikog krvarenja i klinički relevantnog krvarenja koje nije veliko, tokom tromesečnog perioda lečenja (primarni ishod). Umetnuti prikaz (inset) prikazuje iste podatke uz uvećanu y-osu. Osenčeni delovi označavaju 95% intervale poverenja.
Efikasnost u prevenciji rekurentnog VTE bila je slična, ali studija nije imala statističku snagu da potvrdi punu ekvivalenciju ili ne-inferiornost. Nalaz ostaje konzistentan uprkos nižoj adherenciji uz apiksaban (65,7% naspram 75,1%), što dodatno podržava stabilnost rezultata.
Prikazane su Kaplan-Mejerove krive za prvi događaj rekurentnog simptomatskog venskog tromboembolizma, definisanog kao kompozit rekurentne duboke venske tromboze ili rekurentne plućne embolije, tokom tromesečnog perioda lečenja (sekundarni ishod). Umetnuti prikaz (inset) prikazuje iste podatke uz uvećanu y-osu. Osenčeni delovi označavaju 95% intervale poverenja.
Ograničenja studije
- otvoreni dizajn
- praćenje ograničeno na 3 meseca
- isključeni bolesnici sa malignitetom i telesnom masom >120 kg
- ograničena etnička raznovrsnost
Rezultati se stoga ne mogu direktno primeniti na sve kliničke populacije.
Klinički značaj
Rezultati ukazuju da kod bolesnika sa akutnim VTE:
- apiksaban pokazuje jasnu prednost u pogledu bezbednosti u odnosu na rivaroksaban
- efikasnost u prevenciji rekurentne tromboze ostaje slična
U praksi, izbor antikoagulantne terapije i dalje treba individualizovati, uzimajući u obzir:
- rizik od krvarenja
- komorbiditete
- pridržavanje terapiji
- praktične aspekte primene leka
Zaključak
Kod bolesnika sa akutnim venskim tromboembolizmom, tokom prva tri meseca lečenja apiksaban je povezan sa značajno manjim rizikom od krvarenja u odnosu na rivaroksaban, uz sličnu stopu rekurentne tromboze. Razlika je klinički relevantna i javlja se već u ranoj fazi terapije, verovatno kao posledica intenzivnijeg inicijalnog režima doziranja rivaroksabana.
Napomena:
Tekst predstavlja informativni prikaz objavljene naučne literature. Ne sadrži kliničke preporuke i ne može zameniti stručnu procenu lekara u realnim okolnostima. Pericardion nema finansijski niti komercijalni interes povezan sa temom ili sadržajem ovog teksta.