Akutna respiratorna insuficijencija predstavlja vodeći razlog prijema u jedinice intenzivnog lečenja i čini približno tri četvrtine svih prijema. Posebno nepovoljan klinički tok ima akutna hipoksemijska respiratorna insuficijencija u odsustvu kardiogenog plućnog edema i hroničnih respiratornih bolesti, najčešće kao posledica virusne ili bakterijske pneumonije.
U tom kontekstu, u časopisu New England Journal of Medicine (NEJM) objavljena je velika multicentrična randomizovana studija koja je uporedila oksigenoterapiju visokog protoka putem nazalne kanile (HFNC) i standardnu oksigenoterapiju kod pacijenata sa akutnom hipoksemijskom respiratornom insuficijencijom, sa primarnim ishodom mortaliteta na 28. dan.
Oksigenoterapija je osnov terapijskog pristupa i može se primeniti putem maske bez rebritinga, oksigenoterapije visokog protoka putem nazalne kanile (HFNC) ili neinvazivne ventilacije preko maske za lice. Primarni cilj lečenja je izbegavanje endotrahealne intubacije, s obzirom na to da je invazivna mehanička ventilacija povezana sa značajnim neželjenim događajima i visokom stopom mortaliteta.
Standardna oksigenoterapija je najčešće korišćena, ali ima ograničenja u postizanju viših vrednosti FiO₂ i smanjenju inspiratornog napora. HFNC i neinvazivna ventilacija u tim situacijama obezbeđuju bolju oksigenaciju i smanjenje dispneje.
U ranijoj ključnoj studiji zabeleženo je bolje preživljavanje uz primenu HFNC, posebno kod pacijenata sa najtežim oblicima bolesti, pri čemu je efekat bio posredovan smanjenjem potrebe za endotrahealnom intubacijom. Kasniji rezultati u pogledu mortaliteta nisu bili dosledni, dok je povoljan efekat na smanjenje rizika od intubacije potvrđen i u studijama sprovedenim tokom pandemije Covid-19.
Savremene preporuke daju prednost HFNC u odnosu na neinvazivnu ventilaciju i standardnu oksigenoterapiju kada je cilj smanjenje rizika od intubacije, dok su podaci o uticaju na mortalitet i dalje neujednačeni.
Kako bi se procenio uticaj HFNC na mortalitet i dodatno sagledao efekat na potrebu za intubacijom, sprovedena je multicentrična randomizovana studija koja je uporedila HFNC i standardnu oksigenoterapiju kod pacijenata primljenih u jedinice intenzivnog lečenja zbog akutne hipoksemijske respiratorne insuficijencije, sa primarnim ishodom mortaliteta na 28. dan.
Populacija ispitanika
Prikazani su podaci o uključivanju pacijenata sa akutnom hipoksemijskom respiratornom insuficijencijom koji su raspoređeni na oksigenoterapiju visokog protoka ili standardnu oksigenoterapiju. Pacijenti su mogli imati više od jednog razloga za isključenje iz studije. Pod pacijentima koji su opisani kao lica pod zakonskom zaštitom podrazumevaju se maloletnici, lica lišena slobode na osnovu sudske ili administrativne odluke, kao i odrasla lica pod bilo kojim drugim oblikom pravne zaštite. Jedan pacijent je isključen od strane istraživača neposredno nakon randomizacije zbog hitne potrebe za intubacijom, što je predstavljalo kriterijum za isključenje. Tom pacijentu nije primenjena terapija i nisu prikupljeni podaci o primarnim niti sekundarnim ishodima. U septembru 2022. godine pneumonija uzrokovana bolešću Covid-19 dodata je kao kriterijum za isključenje. FiO₂ označava inspiratornu frakciju kiseonika, JIL jedinicu intenzivnog lečenja, PaCO₂ parcijalni pritisak ugljen-dioksida u arterijskoj krvi, a PaO₂ parcijalni pritisak kiseonika u arterijskoj krvi.
U studiju su uključeni uzastopni odrasli pacijenti (≥18 godina) primljeni u jedinice intenzivnog lečenja zbog akutne hipoksemijske respiratorne insuficijencije. Kriterijumi za uključenje obuhvatali su respiratornu frekvencu >25/min, prisustvo plućnih infiltrata na radiološkom snimanju i odnos PaO₂/FiO₂ ≤200 tokom primene kiseonika protokom ≥10 L/min putem maske bez rebritinga.
FiO₂ je procenjivan formulom:
FiO₂ = 0,03 × (protok kiseonika u L/min) + 0,21.
Kriterijumi za isključenje uključivali su PaCO₂ >45 mmHg, egzacerbaciju hronične opstruktivne ili druge hronične plućne bolesti koja zahteva dugotrajnu oksigenoterapiju ili ventilatornu podršku, kardiogeni plućni edem, hemodinamsku nestabilnost sa znacima hipoperfuzije ili potrebu za vazopresorima >0,3 μg/kg/min, poremećaj svesti (GCS <12), respiratornu insuficijenciju u roku od 7 dana nakon ekstubacije ili nakon abdominalne ili kardiotorakalne hirurgije, potrebu za hitnom intubacijom ili odluku o neintubiranju. Respiratorna insuficijencija povezana sa Covid-19 naknadno je dodata kao kriterijum za isključenje.
Tabela 1: Karakteristike pacijenata na početku studije
| Varijable | Oksigenoterapija visokog protoka (N=556) |
Standardna oksigenoterapija (N=554) |
|---|---|---|
| Starost — godine | 62±13 | 63±13 |
| Muški pol — br. (%) | 411 (73.9) | 364 (65.7) |
| Indeks telesne mase† | 28±6 | 28±6 |
| SAPS II‡ | 35±13 | 34±14 |
| Medijana SOFA skora (IQR)§ | 2 (2–3) | 2 (2–3) |
| Medijana Clinical Frailty Score (IQR)¶ | 2 (1–3) | 2 (1–3) |
| Aktivni pušač — br. (%) | 72 (12.9) | 90 (16.2) |
| Pridružene bolesti — br. (%) | ||
| Imunosupresija‖ | 124 (22.3) | 124 (22.4) |
| Ishemijska bolest srca | 52 (9.4) | 53 (9.6) |
| Hronična bolest pluća | 61 (11.0) | 61 (11.0) |
| Glavni uzrok respiratorne insuficijencije — br. (%) | ||
| Virusna pneumonija | 300 (54.0) | 292 (52.7) |
| Covid-19 | 258 (46.4) | 259 (46.8) |
| Bakterijska pneumonija | 172 (30.9) | 180 (32.5) |
| Gljivična pneumonija | 17 (3.1) | 17 (3.1) |
| Drugi uzrok | 67 (12.1) | 65 (11.7) |
| Terapija — br. (%) | ||
| Glukokortikoidi | 343 (62.3) | 338 (62.0) |
| Vazopresori | 13 (2.3) | 8 (1.4) |
| Bilateralni plućni infiltrati — br. (%) | 491 (88.3) | 478 (86.3) |
| Klinički parametri | ||
| Srčana frekvenca — otkucaji/min | 92±21 | 92±22 |
| Respiratorna frekvenca — udisaji/min | 30±5 | 31±6 |
| Medijana dispneje (IQR) — mm** | 33 (9–59) | 25 (5–50) |
| Protok kiseonika — L/min | 13±3 | 13±3 |
| Arterijski gasovi | ||
| pH | 7.45±0.05 | 7.45±0.06 |
| PaO₂ — mmHg | 76±17 | 76±16 |
| PaO₂/FiO₂ odnos†† | 131±32 | 132±32 |
| PaCO₂ — mmHg | 35±5 | 35±5 |
| Arterijski pritisak — mmHg | ||
| Sistolni | 129±22 | 129±22 |
| Srednji | 90±15 | 90±15 |
| Medijana vremena od prijema u JIL do randomizacije (IQR) — sati | 2.5 (1.3–5.9) | 2.4 (1.4–6.4) |
* Vrednosti su prikazane kao srednja vrednost ± SD. Francuski zakon zabranjuje prikupljanje podataka o rasi ili etničkoj pripadnosti. Covid-19 označava bolest izazvanu koronavirusom 2019, FiO₂ inspiratornu frakciju kiseonika, JIL jedinicu intenzivnog lečenja, IQR interkvartilni raspon, PaCO₂ parcijalni pritisak ugljen-dioksida u arterijskoj krvi, a PaO₂ parcijalni pritisak kiseonika u arterijskoj krvi.
† Indeks telesne mase predstavlja telesnu masu u kilogramima podeljenu kvadratom visine u metrima.
‡ SAPS II je izračunat na osnovu 15 varijabli, podataka o prethodnom zdravstvenom stanju i podataka pri prijemu. Skor se kreće od 0 do 163.
§ SOFA skor procenjen je na dan početka spontanog disanja. Skor se kreće od 0 do 24.
¶ Clinical Frailty Score predstavlja procenu ukupnog funkcionalnog statusa pacijenta (1–9).
‖ Imunosupresija: dugotrajni ili visokodozni glukokortikoidi, imunosupresivi, transplantacija, maligniteti, leukopenija, neutropenija, AIDS ili primarna imunodeficijencija.
** Skor dispneje meren je vizuelnom analognom skalom (0–100 mm).
†† Za izračunavanje PaO₂/FiO₂ u standardnoj grupi FiO₂ = 0,03 × protok + 0,21.
Randomizacija
Randomizacija je sprovedena u blokovima od po četiri ispitanika, uz stratifikaciju prema statusu imunosupresije. U roku od prva tri sata nakon potvrde kriterijuma za uključenje, pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 putem centralizovanog veb-sistema u HFNC ili u grupu sa standardnom oksigenoterapijom.
Intervencije
Početne srednje vrednosti bile su: protok gasa 51±9 L/min i FiO₂ 0,67±0,17 u HFNC grupi, odnosno protok kiseonika 12±3 L/min u grupi sa standardnom oksigenoterapijom.
HFNC je započeta u medijani od 18 minuta (IQR 6–35) nakon randomizacije. Kod pacijenata koji nisu bili intubirani, obe strategije primenjivane su kontinuirano u medijani od 4 dana (IQR 3–6).
Terapija je obustavljena zbog nelagodnosti kod 44 pacijenta (4,3%), češće u HFNC grupi (30 pacijenata) nego u grupi sa standardnom oksigenoterapijom (14 pacijenata). Neinvazivna ventilacija korišćena je kao terapija spasavanja kod 37 pacijenata (3,3%).
Ishodi
Primarni ishod bio je mortalitet od bilo kog uzroka u roku od 28 dana od randomizacije.
Sekundarni ishodi obuhvatali su učestalost endotrahealne intubacije u roku od 28 dana, vreme do intubacije, broj dana bez invazivne mehaničke ventilacije do 28. dana, smrtnost u jedinici intenzivnog lečenja, tokom hospitalizacije i do 90. dana, kao i dužinu boravka u jedinici intenzivnog lečenja i u bolnici.
Dodatno su praćeni respiratorni parametri 1 i 6 sati nakon započinjanja terapije (oksigenacija, respiratorna frekvenca, dispneja prema VAS i Likert skali), kao i učestalost ozbiljnih neželjenih događaja.
Tabela 2: Primarni i sekundarni ishodi
| Ishod | Oksigenoterapija visokog protoka (N=556) | Standardna oksigenoterapija (N=554) | Razlika (95% CI)† | P vrednost |
|---|---|---|---|---|
| Primarni ishod | ||||
| Smrt do 28. dana — br. (%) | ||||
| Neprilagođena analiza | 81 (14.6) | 81 (14.6) | −0.05 (−4.21 do 4.10) | 0.98 |
| Prilagođena analiza‡ | 81 (14.6) | 81 (14.6) | −0.28 (−3.88 do 3.33) | — |
| Sekundarni ishodi | ||||
| Intubacija do 28. dana — br. (%) | 236 (42.4) | 268 (48.4) | −5.93 (−11.78 do −0.08) | — |
| Medijana vremena do intubacije (IQR) — sati | 24 (10 do 67) | 23 (10 do 47) | 0.4 (−6.8 do 6.5) | — |
| Dani bez mehaničke ventilacije do 28. dana — dani§ | 28 (11 do 28) | 26 (10 do 28) | 2.0 (0.0 do 4.0) | |
| Smrt — br. (%) | ||||
| U JIL | 81 (14.6) | 82 (14.8) | −0.2 (−4.4 do 3.9) | |
| Tokom hospitalizacije | 94 (16.9) | 99 (17.9) | −1.0 (−5.4 do 3.5) | |
| Do 90. dana | 98 (17.6) | 104 (18.8) | −1.2 (−5.7 do 3.4) | |
| Trajanje invazivne ventilacije (IQR) — dani | 0 (0–9) | 0 (0–10) | 0.0 (−2.0 do 0.0) | |
| Dužina boravka (IQR) — dani | ||||
| U JIL | 7 (4 do 13) | 8 (4 do 15) | −1.0 (−1.0 do 1.0) | |
| U bolnici | 15 (10 do 24) | 16 (10 do 26) | −1.0 (−3.0 do 1.0) | |
| Analize 1 sat nakon početka terapije | ||||
| PaO₂ — mmHg | 75±22 | 82±25 | −7.0 (−10.1 do −3.9) | |
| PaO₂/FiO₂ odnos | 120±41 | 144±51 | −24 (−30.0 do −18.0) | |
| PaCO₂ — mmHg | 34±5 | 36±5 | −2.0 (−2.6 do −1.3) | |
| Respiratorna frekvenca — udisaji/min | 26±7 | 29±7 | −3.0 (−3.8 do −2.2) | |
| Dispneja (IQR) — mm¶‖ | 25 (9 do 50) | 20 (5 do 50) | 4.5 (−1.5 do 10.5) | |
| Poboljšanje dispneje — br. (%)‖** | 275 (49.5) | 192 (34.7) | 14.9 (8.6 do 21.1) |
*
Vrednosti su prikazane kao srednja vrednost ± SD. IQR označava interkvartilni raspon.
†
Za sekundarne ishode, širine intervala poverenja nisu korigovane za multipla poređenja.
‡
Ova analiza je prilagođena za stratifikacionu varijablu i efekat centra primenom binomnog modela generalizovanih procena (generalized estimating equations) sa identitetskom funkcijom veze.
§
U analizi dana bez mehaničke ventilacije do 28. dana, jedan poen je dodeljen za svaki dan od dana randomizacije do 28. dana tokom kojeg su pacijenti bili živi i bez potrebe za invazivnom mehaničkom ventilacijom; 17 pacijenata bilo je živo sa 0 dana bez ventilacije (7 u grupi sa oksigenoterapijom visokog protoka i 10 u grupi sa standardnom oksigenoterapijom), a 162 pacijenta su preminula bez ijednog dana bez ventilacije (po 81 u svakoj grupi).
¶
Podaci o skoru dispneje nedostajali su za 225 pacijenata (107 u grupi sa oksigenoterapijom visokog protoka i 118 u grupi sa standardnom oksigenoterapijom).
‖
Nedostajanje podataka o skoru dispneje nakon 1 sata i o poboljšanju dispneje prema proceni pacijenta nije bilo u skladu sa potpuno nasumičnim mehanizmom. Korišćena je višestruka imputacija lančanim jednačinama. Za skor dispneje, model imputacije uključivao je starost, status pušenja, početni skor dispneje, pH, srčanu frekvencu, terapijsku grupu i status imunosupresije. Generisano je 20 imputiranih skupova podataka metodom prediktivnog uparivanja srednjih vrednosti. Za poboljšanje dispneje prema proceni pacijenta, model imputacije uključivao je starost, primenu glukokortikoida, početni skor dispneje, pH, terapijsku grupu i status imunosupresije. Generisano je 25 imputiranih skupova podataka primenom logističke regresije.
**
Podaci o poboljšanju dispneje prema proceni pacijenta nedostajali su za 263 pacijenta (128 u grupi sa oksigenoterapijom visokog protoka i 135 u grupi sa standardnom oksigenoterapijom). Stepen dispneje procenjivan je pomoću Likertove skale sa 5 nivoa, koja obuhvata značajno poboljšanje, blago poboljšanje, bez promene, blago pogoršanje ili značajno pogoršanje.
Rezultati
Mortalitet na 28. dan bio je 14,6% u obe grupe (HFNC 81/556; standardna oksigenoterapija 81/554), bez razlike u mortalitetu (apsolutna razlika −0,05 procentnih poena; 95% CI −4,2 do 4,1; P=0,98).
Učestalost intubacije bila je niža u HFNC grupi — 42,4% naspram 48,4% u grupi sa standardnom oksigenoterapijom (apsolutna razlika −5,93 procentnih poena; 95% CI −11,78 do −0,08).
Medijana vremena do intubacije bila je slična (24 sata naspram 23 sata), kao i broj dana bez mehaničke ventilacije (28 naspram 26 dana).
Nakon 1 sata terapije, pacijenti na HFNC imali su nižu respiratornu frekvencu (26±7/min naspram 29±7/min) i niže vrednosti PaCO₂ (34±5 naspram 36±5 mmHg). Subjektivno poboljšanje dispneje prema Likertovoj skali bilo je češće u HFNC grupi, dok VAS skor nije bio niži.
Panel A prikazuje verovatnoću preživljavanja tokom prvih 28 dana nakon randomizacije u grupi koja je primala oksigenoterapiju visokog protoka i u grupi sa standardnom oksigenoterapijom. Krive u umetnutom prikazu predstavljaju iste podatke na proširenoj y-osi.
Panel B prikazuje kumulativnu incidenciju intubacije tokom prvih 28 dana nakon randomizacije, pri čemu se smrt tretira kao konkurentni događaj (odnosno događaj koji onemogućava intubaciju).
Diskusija
Primena HFNC nije dovela do smanjenja mortaliteta u odnosu na standardnu oksigenoterapiju, dok je zabeleženo smanjenje učestalosti intubacije.
Studija je bila dizajnirana za detekciju relativno velikog efekta, a niža od očekivane učestalost događaja smanjila je statističku snagu za detekciju manjih razlika u mortalitetu.
Pri izboru terapijske strategije potrebno je uzeti u obzir rizik od intubacije, komfor pacijenata i dostupnost resursa. HFNC je bila povezana sa nižom respiratornom frekvencom, nižim vrednostima PaCO₂ i češćim subjektivnim poboljšanjem dispneje.
Njena primena može smanjiti potrebu za resursima povezanim sa invazivnom mehaničkom ventilacijom, ali zahteva značajne tehničke i logističke uslove.
Studija je sprovedena u zemlji visokog dohotka poput Francuske, a većina pacijenata ispunjavala je kriterijume prema savremenoj globalnoj definiciji ARDS-a (2024).
Zaključak
Primena oksigenoterapije visokog protoka putem nazalne kanile nije dovela do smanjenja mortaliteta na 28. dan u poređenju sa standardnom oksigenoterapijom, ali je smanjila verovatnoću intubacije.
Napomena:
Tekst predstavlja informativni prikaz objavljene naučne literature. Ne sadrži kliničke preporuke i ne može zameniti stručnu procenu lekara u realnim okolnostima. Pericardion nema finansijski niti komercijalni interes povezan sa temom ili sadržajem ovog teksta.