U jučerašnjem naučnom saopštenju American Heart Association objavljenog u prestižnom žurnalu Circulation, dat je sveobuhvatan pregled zajedničkih faktora rizika, bioloških mehanizama koji povezuju ove dve bolesti, kao i savremenih dijagnostičkih i terapijskih pristupa u oblasti kardio-onkologije. U nastavku donosimo pregled glavnih nalaza ovog naučnog saopštenja.
Ključne poruke
- Koronarna ateroskleroza i karcinom dele brojne zajedničke faktore rizika, ali su povezani i zajedničkim inflamatornim i genetskim mehanizmima.
- Savremene onkološke terapije, uključujući radioterapiju, antracikline, inhibitore tirozin-kinaze i imunoterapiju, mogu ubrzati razvoj ili destabilizaciju aterosklerotskog plaka.
- Onkološki pacijenti imaju povećan rizik od kardiovaskularnih događaja i često zahtevaju pažljiviju stratifikaciju rizika i raniju primenu preventivnih mera.
- Multimodalni imidžing (CCTA, PET, CMR i ehokardiografija) ima ključnu ulogu u ranom otkrivanju subkliničke ateroskleroze u kardio-onkološkoj populaciji.
- Prisustvo karcinoma ne treba da bude razlog za uskraćivanje savremenih kardioloških intervencija, uključujući PCI, već zahteva individualizovan i multidisciplinarni pristup.
Onkološki pacijenti često nose značajan kardiovaskularni rizik već pre početka terapije. Najnoviji naučni stavovi ukazuju na fascinantno preklapanje ova dva sveta. Nije tajna da pušenje, dijabetes i hipertenzija „hrane” obe bolesti. Međutim, veza je mnogo dublja od samog stila života. Stvari postaju još ozbiljnije kada se uključi onkološka terapija. Zračenje, antraciklini i moderni inhibitori imunskih kontrolnih tačaka (ICI) direktni su učesnici u progresiji ateroskleroze.
„Postoji snažna međusobna povezanost između faktora rizika za aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest (ASCVD) i faktora rizika za karcinom, među kojima pušenje ostaje najjača karika u ovom lancu.”
Novi igrač: CHIP
CHIP (klonalna hematopoeza neodređenog potencijala) označava pojavu u kojoj se u koštanoj srži stvaraju klonovi krvnih ćelija sa stečenim somatskim mutacijama, najčešće u genima poput DNMT3A i TET2.
„Kod CHIP-a dolazi do nastanka proinflamatornih klonova leukocita u koštanoj srži”, navode autori. Ova pojava povezana je sa nekoliko važnih posledica:
- povećava rizik od kardiovaskularnih bolesti
- povezana je sa većim opterećenjem plakovima
- marker budućih vaskularnih događaja
Patofiziologija u fokusu: Kako nastaje „onkološki” plak?
Ateroskleroza nije samo pasivno nakupljanje masti, već je to hronična inflamatorna bolest krvnih sudova u kojoj učestvuje čitava mreža ćelija i molekula, od endotela do imunskog sistema.
„Ateroskleroza nije samo pasivno nakupljanje masti, već hronična inflamatorna bolest krvnih sudova u kojoj učestvuje čitava mreža ćelija i molekula, od endotela do imunskog sistema.”
Sve počinje diskretnim oštećenjem endotela (hipertenzija, dijabetes, dislipidemija). To oštećenje „pali” molekule adhezije koji privlače leukocite u intimu.
„Mijeloidne ćelije u zidu krvnog suda fagocituju oksidovani LDL, transformišu se u lipidima bogate penaste ćelije i mogu podleći ćelijskoj smrti, čime direktno doprinose formiranju nestabilnog nekrotičnog jezgra plaka”, navode autori.
ASCVD označava aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest; CAM molekule ćelijske adhezije; Ox-LDL oksidovani lipoprotein niske gustine.
Dok glatke mišićne ćelije pokušavaju da stabilizuju leziju stvaranjem fibrozne kape, proinflamatorni citokini deluju suprotno: regrutuju T-limfocite koji luče proteaze i destabilizuju ovu strukturu. Rezultat može biti ruptura plaka, tromboza i klinički događaj poput infarkta miokarda ili moždanog udara. Kod pacijenata sa karcinomom ovaj proces može biti dodatno ubrzan.
„Proces aterogeneze može biti dodatno ubrzan oštećenjem endotela izazvanim onkološkim lekovima i radioterapijom, ali i direktnim protrombotičnim efektima samog malignog procesa na trombocite i proteine koagulacije.”
Drugim rečima, kancer i njegova terapija mogu delovati kao katalizator koji ubrzava transformaciju stabilnog plaka u nestabilnu leziju.
Onkološka terapija i srce: Kada terapija postane akcelerator ateroskleroze
Dok se fokusiramo na lečenje maligniteta, često se zanemaruju promene koje hemoterapija i ciljani lekovi mogu izazvati na krvnim sudovima.
Hemioterapija: Više od disfunkcije leve komore
Hemioterapija se široko koristi u lečenju hematoloških i solidnih maligniteta i značajno je unapredila kliničke ishode. Međutim, mnogi citostatici povezani su sa kardiotoksičnošću, posebno sa disfunkcijom leve komore, što ponekad može dovesti do ranog prekida potencijalno kurativne terapije. Znatno manje pažnje posvećeno je uticaju hemioterapije na razvoj aterosklerotske kardiovaskularne bolesti.
Antraciklini mogu izazvati endotelnu disfunkciju, jedan od ranih događaja u procesu aterogeneze. Kod pedijatrijskih pacijenata sa hematološkim malignitetima lečenih antraciklinima zabeležene su veće stope dislipidemije, dok su kod žena sa karcinomom dojke opisani znaci progresije ateroskleroze nakon ove terapije. Takođe je uočeno da pacijenti sa novodijagnostikovanim karcinomom dojke lečeni režimima koji sadrže antracikline češće imaju hiperlipidemiju, povišene vrednosti glukoze i mokraćne kiseline, kao i veću učestalost koronarne bolesti. Kod bolesnika sa B-ćelijskim limfomom lečenih R-CHOP protokolom zabeleženo je značajno povećanje debljine intima–medija karotidnih arterija i ukupnog aterosklerotskog opterećenja, što ukazuje na povećan kardiovaskularni rizik.
5-fluorouracil, koji se često koristi u terapiji karcinoma kolona, rektuma, želuca i dojke, može izazvati koronarni vazospazam i aktivaciju protrombotičnog stanja, iako njegov direktan uticaj na razvoj koronarne ateroskleroze još uvek nije jasno razjašnjen.
Tabela 1. Povezanost onkoloških terapija sa koronarnom aterosklerozom
| Terapija | Povezanost sa rizikom od koronarne ateroskleroze |
|---|---|
| Antraciklini | Mogu dovesti do endotelne disfunkcije (rana ateroskleroza) i dislipidemije. |
| 5-fluorouracil | Može izazvati koronarni vazospazam i prokoagulantno stanje; direktna uloga u razvoju ateroskleroze nije jasno utvrđena. |
| Inhibitori tirozin-kinaze | Povezani su sa kardiovaskularnom toksičnošću, uključujući koronarnu arterijsku bolest i aterosklerozu. Zabeležena je veća učestalost koronarne arterijske bolesti, akutnog koronarnog sindroma i ishemijskog moždanog udara. |
| Inhibitori proteazoma | Povećavaju rizik od infarkta miokarda, koronarne arterijske bolesti i hipertenzije. |
| Terapija deprivacije androgena | Može povećati rizik kroz porast visceralne adipositnosti, hiperlipidemiju, insulinsku rezistenciju i endotelnu disfunkciju. |
| Inhibitori aromataze | Povezani su sa većim rizikom od infarkta miokarda u poređenju sa tamoksifenom. |
| Inhibitori imunskih kontrolnih tačaka (ICI) | Ubrzavaju progresiju ateroskleroze i povećavaju volumen nekalcifikovanog plaka, kao i rizik od aterosklerotskih kardiovaskularnih događaja. |
| Radioterapija | Stvara slobodne radikale i proinflamatorno stanje, što može dovesti do rupture plaka, tromboze i ubrzane ateroskleroze. |
Ciljane terapije i hormonska terapija
Savremene ciljane onkološke terapije značajno su unapredile lečenje malignih bolesti, ali su povezane i sa povećanim rizikom od kardiotoksičnosti. Inhibitori tirozin-kinaze (TKI), koji se koriste u terapiji hronične mijeloične leukemije, karcinoma bubrega i nemikrocelularnog karcinoma pluća, mogu izazvati različite kardiovaskularne komplikacije, uključujući aritmije, koronarnu arterijsku bolest, kardiomiopatiju i akutni infarkt miokarda. Veći rizik od srčane slabosti zabeležen je kod imatiniba, dok su novije generacije ABL-TKI (nilotinib, dasatinib i ponatinib) povezane sa većom učestalošću koronarne bolesti i trostruko do četvorostruko povećanim rizikom od akutnog koronarnog sindroma, ishemijskog moždanog udara i akutne ishemije ekstremiteta.
Inhibitori proteasoma, koji se koriste u lečenju multiplog mijeloma (bortezomib, karfilzomib i iksazomib), takođe su povezani sa povećanim rizikom od infarkta miokarda, koronarne bolesti, hipertenzije i miokardne ishemije, pri čemu je kod karfilzomiba zabeležena veća učestalost neželjenih kardiovaskularnih događaja u poređenju sa kontrolnim grupama.
Hormonske terapije takođe mogu nepovoljno uticati na kardiovaskularni rizik. Androgena deprivaciona terapija (ADT), koja predstavlja osnovu lečenja karcinoma prostate, povezana je sa većim rizikom od kardiovaskularnih događaja, kardiovaskularne smrti i infarkta miokarda. Smatra se da ovaj rizik proizlazi iz metaboličkih promena koje ADT izaziva, uključujući povećanje visceralnog masnog tkiva, hiperlipidemiju, insulinsku rezistenciju i endotelnu disfunkciju. Slično tome, inhibitori aromataze povezani su sa većim rizikom od infarkta miokarda u poređenju sa tamoksifenom.
Imunoterapije
Sve više dokaza ukazuje da imunoterapija u onkologiji može ubrzati razvoj ateroskleroze i povećati rizik od aterosklerotske kardiovaskularne bolesti, uključujući infarkt miokarda, moždani udar i perifernu arterijsku bolest. U studiji Drobni i saradnika, koja je obuhvatila 2842 pacijenta sa karcinomom lečenih inhibitorima kontrolnih tačaka imunskog odgovora (ICI) i isti broj uparenih kontrola, zabeležen je približno trostruko veći rizik od kardiovaskularnih događaja, uključujući infarkt miokarda, koronarnu revaskularizaciju i ishemijski moždani udar. U podstudiji sa slikovnom analizom kod 40 pacijenata zabeleženo je više nego trostruko ubrzano povećanje ukupnog volumena aterosklerotskog plaka u aorti.
U narednoj slikovnoj studiji iste grupe, godišnja stopa progresije nekalcifikovanog plaka bila je oko sedam puta veća kod pacijenata koji su primali ICI terapiju nego kod kontrola (11,2% naspram 1,6% godišnje), dok su kontrole imale veću progresiju kalcifikovanog plaka. Dodatno, kod pacijenata sa melanomom nakon imunoterapije uočeno je povećanje vaskularne inflamacije, potvrđeno većim preuzimanjem fluorodeoksiglukoze u velikim arterijama. Ovi nalazi ukazuju da ICI terapija može aktivirati manje kalcifikovane, potencijalno vulnerabilne aterosklerotske lezije, verovatno delovanjem na urođeni imunski odgovor u vaskularnom zidu.
Novija istraživanja takođe povezuju ICI terapiju sa većom učestalošću ASCVD događaja i bržom progresijom koronarnog kalcijuma. Ipak, ranija velika farmakovigilancijska analiza nije pokazala veću učestalost infarkta miokarda i cerebralne arterijske ishemije kod pacijenata lečenih ICI terapijom u odnosu na ukupnu bazu prijavljenih neželjenih događaja. Ukupno gledano, sve veći broj studija ukazuje na povećan kardiovaskularni rizik kod pacijenata koji primaju ovu vrstu imunoterapije.
Radioterapija
Zračenje grudnog koša može dovesti do oštećenja endotela i ubrzane ateroskleroze. Rizik od koronarne bolesti raste proporcionalno dozi zračenja koju prime srce i leva komora.
Muškarac star 53 godine imao je u anamnezi difuzni B-ćelijski limfom velikih ćelija stadijuma IVB, koji je bio u remisiji nakon 6 ciklusa R-CHOP terapije (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon) i terapije metotreksatom sprovedene tri godine pre trenutne kliničke prezentacije.
Ukupni holesterol iznosio je 157 mg/dL, a LDL-holesterol 111 mg/dL. Pacijent nije imao istoriju dijabetesa niti esencijalne hipertenzije. Procena desetogodišnjeg kardiovaskularnog rizika prema pooled cohort equation iznosila je 4,1%.
Zbog progresivne dispneje pacijent je upućen na farmakološki nuklearni stres test jednofotonskom emisionom kompjuterizovanom tomografijom (SPECT), koji nije pokazao značajne reverzibilne perfuzione defekte niti znake prolazne ishemijske dilatacije (A). Međutim, ejekciona frakcija leve komore nakon stres testa iznosila je 43%.
B. Kalcijumski skor sa ranije urađene koronarne kompjuterizovane tomografije pokazao je značajno opterećenje koronarnim kalcifikacijama, sa ukupnim skorom koronarne kalcifikacije od 2302.
Koronarna kompjuterizovana tomografija otkrila je tešku višesudovnu koronarnu aterosklerozu (C), što je potom potvrđeno invazivnom koronarnom angiografijom (D).
Pacijent je podvrgnut aortokoronarnom bajpasu, koji je protekao uspešno.
LAD označava prednju silaznu koronarnu arteriju; OM obtuznu marginalnu granu; a RCA desnu koronarnu arteriju.
Prevencija
Optimalan trenutak za kardiološku procenu kod onkoloških pacijenata često je već u trenutku postavljanja dijagnoze karcinoma. Pacijenta je posebno važno uputiti kardiologu ukoliko su prisutni povišeni troponin ili natriuretski peptidi, patološki nalaz na inicijalnom ehokardiografskom pregledu ili nova promena na elektrokardiogramu.
Pri proceni kardiovaskularnog rizika treba imati u vidu i ograničenja standardnih kalkulatora. „Tradicionalni kalkulatori rizika često potcenjuju dodatni rizik povezan sa malignom bolešću”, navodi se u radu.
U prevenciji autori ističu značaj koncepta Life’s Essential 8. Mediteranska ishrana, kvalitetan san i dobra kontrola krvnog pritiska imaju važnu ulogu u očuvanju vaskularnog zdravlja, a kod pojedinih pacijenata može se razmotriti i intenzivnija kontrola arterijskog pritiska.
Neinvazivna dijagnostika i skrining koronarne arterijske bolesti
Kardiološka slikovna dijagnostika kod onkoloških pacijenata
Neinvazivne metode kardiološkog snimanja predstavljaju osnovu za dijagnostiku i skrining koronarne arterijske bolesti (CAD) kod onkoloških pacijenata. U Tabeli 2 sumirani su prednosti, ograničenja i pogodnost različitih slikovnih metoda za procenu rizika od koronarne bolesti kod pacijenata sa karcinomom i kod osoba koje su ranije lečene od malignih bolesti, dok se u nastavku razmatraju relevantni dokazi i preporuke.
Tabela 2. Prednosti, ograničenja i pogodnost različitih slikovnih metoda za procenu rizika od koronarne arterijske bolesti kod pacijenata koji se leče ili su ranije lečeni od malignih bolesti
| Slikovna metoda | Prednosti | Ograničenja | Pogodna populacija |
|---|---|---|---|
| Ehokardiografija |
Lako dostupna Niska cena Sveobuhvatna procena veličine i funkcije komora i funkcije zalistaka Regionalni poremećaji pokretljivosti zida koji ukazuju na infarkt miokarda Bez zračenja |
Zavisna od iskustva operatora i subjektivnosti u interpretaciji Varijabilnost između posmatrača Otežan kvalitet slike kod lošeg akustičnog prozora Ne omogućava procenu funkcionalne ishemije |
Prva linija snimanja kod pacijenata sa srčanim simptomima ili znacima Skrining ehokardiografija 5 godina nakon radioterapije grudnog koša kod asimptomatskih pacijenata |
| Stres ehokardiografija |
Lako dostupna Niska cena Procena tolerancije napora, funkcije komora, pokretljivosti zida i hemodinamike Visoka specifičnost u proceni ishemije Bez zračenja |
Slična ograničenja kao kod standardne ehokardiografije Subjektivnost u interpretaciji regionalnih poremećaja pokretljivosti zida Otežan kvalitet slike kod lošeg akustičnog prozora Niža osetljivost u detekciji koronarne bolesti |
Može se razmotriti 5–10 godina nakon radioterapije grudnog koša kod asimptomatskih pacijenata u zavisnosti od ASCVD rizika |
| Koronarna CT angiografija |
Može pružiti definitivnu procenu koronarne bolesti uz visoku negativnu prediktivnu vrednost Neinvazivna anatomska procena visoke rezolucije i direktna vizualizacija koronarnih arterija Može identifikovati i karakterisati visokorizične plakove Moguća je redukcija izloženosti zračenju |
Jodirani kontrast može ograničiti primenu kod teške bubrežne insuficijencije Procena težine stenoze može biti otežana kod izražene kalcifikacije, naročito kod starijih pacijenata ili pacijenata nakon radioterapije Tahikardija, aritmije ili nemogućnost zadržavanja daha mogu smanjiti kvalitet slike Izloženost zračenju |
Simptomatski pacijenti sa srednjom ili visokom pretpostavljenom verovatnoćom koronarne bolesti, mlađi od 65 godina, kod kojih se sumnja na manje izraženu opstruktivnu bolest Kod asimptomatskih pacijenata može se razmotriti niži prag za primenu kod onih 5 godina nakon radioterapije grudnog koša uz prisustvo drugih aterogenih onkoloških terapija i visok ASCVD rizik |
| CAC iz rutinskog CT snimanja grudnog koša |
Dobija se iz rutinske kliničke prakse Bez dodatnih troškova ili zračenja Može se koristiti za stratifikaciju rizika |
Ne omogućava precizno kvantifikovanje CAC niti stepena koronarne stenoze Ne procenjuje nekalcifikovane plakove |
Preporučuje se skrining CAC kod svih pacijenata koji već imaju CT grudnog koša ili onkološki PET/CT |
| SPECT/PET |
PET omogućava veću tačnost u proceni ishemije kod osoba sa gojaznošću i može proceniti mikrovaskularnu bolest i balansiranu ishemiju Visoka osetljivost za procenu koronarne ishemije Pogodno kod pacijenata sa poznatom koronarnom bolešću, izraženom kalcifikacijom ili nakon koronarne intervencije |
Izloženost zračenju SPECT može biti podložan artefaktima atenuacije kod gojaznih pacijenata, što može dovesti do lažno pozitivnih nalaza ili promašiti balansiranu ishemiju Dostupnost PET-a često ograničena na veće medicinske centre |
Simptomatski pacijenti sa srednjim ili visokim rizikom, naročito stariji od 65 godina, sa velikim opterećenjem koronarnim kalcifikacijama ili sa poznatom koronarnom bolešću ili prethodnom koronarnom intervencijom |
| Stres CMR |
Vrlo visok kvalitet slike i rezolucija Multiplanarno snimanje Mogućnost karakterizacije miokarda leve komore i perikarda (ožiljak, inflamacija, infiltrativni procesi) i masa Bez artefakata atenuacije u odnosu na nuklearno snimanje |
Cena i dostupnost Gadolinijum se ne može primeniti kod teškog oštećenja bubrega Pokreti i aritmije mogu smanjiti kvalitet slike Prisustvo metalnih implantata ili proteza može ograničiti primenu CMR |
Simptomatski pacijenti kod kojih druge funkcionalne metode nisu adekvatne |
ASCVD označava aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest; CAC koronarne kalcifikacije; CAD koronarnu arterijsku bolest; CMR kardiovaskularnu magnetnu rezonancu; CT kompjuterizovanu tomografiju; LV levu komoru; PET pozitronsku emisionu tomografiju; SPECT jednofotonsku emisionu kompjuterizovanu tomografiju.
Kompjuterizovana tomografija srca
Kompjuterizovana tomografija srca danas ima sve značajniju ulogu u kardiovaskularnoj proceni onkoloških pacijenata. Reč je o najpreciznijoj neinvazivnoj metodi za detekciju aterosklerotskog plaka. U opštoj populaciji dobro je utvrđena uloga CAC skora u proceni kardiovaskularnog rizika, kao i koronarne CT angiografije (CCTA) u proceni prohodnosti koronarnih arterija, analizi plaka i, u pojedinim slučajevima, proceni funkcije leve komore.
Kod onkoloških pacijenata dodatna vrednost CT-a je u tome što se koronarne kalcifikacije često otkrivaju slučajno na CT snimanjima grudnog koša koja se rade radi stadiranja tumora ili drugih indikacija. Savremene smernice naglašavaju da se takvi nalazi mogu koristiti za procenu kardiovaskularnog rizika i planiranje preventivnog lečenja.
Napredak tehnologije dodatno proširuje primenu ove metode. Tehnike kao što su CT-FFR i novi CT skeneri poboljšavaju procenu funkcionalnog značaja koronarnih stenoza, dok sistem CAD-RADS 2.0 standardizuje interpretaciju nalaza i omogućava semikvantitativnu procenu opterećenja aterosklerotskim plakom. Kod pacijenata koji primaju potencijalno kardiotoksične onkološke terapije to može pomoći u ranom prepoznavanju progresije bolesti i visokorizičnih plakova.
Prema preporukama ACC/AHA, otkrivanje koronarnih kalcifikacija na CT snimku grudnog koša ili na specifičnom CAC skeniranju treba da podstakne razmatranje preventivne terapije statinima, uz dalju prevenciju prilagođenu CAC skoru i nalazu CCTA.
Savremeni CT protokoli takođe omogućavaju značajno smanjenje doze zračenja, zahvaljujući optimizaciji skeniranja i novim generacijama skenera, pa se kod odabranih pacijenata ukupna efektivna doza može smanjiti i na manje od 1 mSv.
Nuklearna kardiologija
Nuklearno snimanje miokardne perfuzije (MPI) predstavlja pouzdanu metodu za otkrivanje ili isključivanje ishemije miokarda izazvane fizičkim ili farmakološkim opterećenjem kod onkoloških pacijenata. Metode SPECT i PET mogu se koristiti i za procenu koronarnog kalcijuma (CAC) uz CT korekciju atenuacije, što omogućava dodatnu procenu rizika od aterosklerotske kardiovaskularne bolesti, čak i kada perfuzioni test ne pokazuje ishemiju.
Kod onkoloških pacijenata perfuzioni defekti često se ne poklapaju sa promenama pokretljivosti zida ili ejekcione frakcije, niti sa klasičnom koronarnom bolešću, što ukazuje na značaj koronarne mikrovaskularne disfunkcije i vazospazma u ovoj populaciji.
PET perfuziono snimanje ima nekoliko prednosti u odnosu na SPECT: veću prostornu rezoluciju, veću dijagnostičku tačnost, kraće trajanje snimanja i nižu dozu zračenja. Posebno je važno što PET omogućava kvantifikaciju miokardnog protoka krvi (MBF) i koronarne rezerve protoka (CFR), ključnih parametara za dijagnozu mikrovaskularne disfunkcije. Smanjena CFR povezana je sa većim rizikom od ozbiljnih kardiovaskularnih događaja kod onkoloških pacijenata.
PET je takođe precizniji u otkrivanju balansirane ishemije kod bolesti glavnog stabla ili trožilne koronarne bolesti, gde SPECT može dati lažno negativne rezultate. Ovo je posebno važno kod radioterapijom indukovane koronarne bolesti, koja često zahvata glavno stablo ili proksimalne segmente koronarnih arterija. Savremene tehnike omogućavaju smanjenje doze zračenja kod obe metode, pri čemu PET obično nosi nižu dozu zahvaljujući kratkom poluživotu korišćenih radiofarmaka.
Magnetna rezonanca (CMR)
Kardiovaskularna magnetna rezonanca (CMR) predstavlja sveobuhvatnu i vrlo preciznu neinvazivnu metodu za procenu miokardne ishemije. Posebno je korisna za procenu viabilnosti miokarda putem kasnog gadolinijumskog pojačanja, kao i za karakterizaciju tkiva miokarda korišćenjem parametara poput T1, T2 i ekstracelularnog volumena.
U kombinaciji sa farmakološkim vazodilatatorom i perfuzionim snimanjem, stres CMR omogućava otkrivanje ishemije sa dijagnostičkom tačnošću većom od stres ehokardiografije i SPECT-a, a približnom PET-u. Metoda takođe omogućava kvantifikaciju miokardnog protoka krvi (MBF) i rezerve miokardne perfuzije, što poboljšava procenu ishemijskog opterećenja. Zbog toga smernice AHA/ACC i ESC daju stres CMR najviši nivo preporuke (klasa I) za procenu bola u grudima.
CMR može istovremeno otkriti i druge komplikacije koronarne bolesti, poput mitralne regurgitacije, aneurizme leve komore ili intrakardijalnog tromba, kao i razjasniti uzrok oštećenja miokarda kod infarkta bez značajne koronarne opstrukcije, uključujući miokarditis ili stres-kardiomiopatiju.
Posebno važnu ulogu CMR ima u dijagnostici miokarditisa izazvanog inhibitorima imunskih kontrolnih tačaka (ICI), gde predstavlja referentnu neinvazivnu metodu za dijagnozu i procenu rizika. Upotreba modifikovanih Lake Louise kriterijuma, uz T1 i T2 mapiranje, značajno povećava dijagnostičku osetljivost.
Kod pacijenata koji primaju potencijalno kardiotoksične onkološke terapije, CMR može pomoći u preciznijoj proceni ejekcione frakcije leve komore i u ranom otkrivanju subkliničkih promena miokarda, pre nego što se razvije klinički manifestna kardiotoksičnost.
Ehokardiografija
Ehokardiografija je osnovna slikovna metoda u kardio-onkologiji i ima važnu ulogu u praćenju kardiotoksičnosti onkološke terapije, kao i u otkrivanju početnih abnormalnosti koje mogu ukazivati na značajnu koronarnu bolest. Transtorakalna ehokardiografija može prepoznati regionalne poremećaje pokretljivosti zida, dok globalni longitudinalni strain (GLS) pomaže u ranom otkrivanju kardiotoksičnosti i može ukazati na ishemijske ili infarktne segmente.
Stres ehokardiografija ima prognostički značaj i može se koristiti za procenu ishemije, naročito kod pacijenata sa sumnjom na koronarnu bolest. Smernice preporučuju njenu primenu u skriningu visokorizičnih asimptomatskih pacijenata 5–10 godina nakon radioterapije grudnog koša, kao i kod simptomatskih bolesnika pre primene potencijalno vaskulotoksičnih onkoloških terapija.
Ehokardiografija ostaje i primarna metoda za procenu valvularnih oštećenja nakon radioterapije, koja često dovodi do zadebljanja, kalcifikacije i degenerativnih promena zalistaka, najčešće aortnog, a zatim mitralnog. Metoda omogućava detaljnu procenu morfologije zalistaka i hemodinamike pomoću Doppler analize.
Stratifikacija rizika i nadzor kod onkoloških pacijenata
Pre započinjanja onkoloških terapija koje mogu povećati rizik od aterosklerotske kardiovaskularne bolesti (ASCVD) preporučuje se početna procena kardiovaskularnog rizika. Ona uključuje anamnezu, fizikalni pregled i EKG, uz procenu postojećih kardiovaskularnih bolesti i faktora rizika. U praksi se često koriste pooled cohort equations, iako nisu idealno validirane za onkološku populaciju. Pre radioterapije grudnog koša ESC preporučuje primenu SCORE2 ili SCORE2-OP modela, uz razmatranje bazalne ehokardiografije kod pacijenata sa prethodnim kardiovaskularnim bolestima. Rizik nakon radioterapije procenjuje se i prema srednjoj dozi zračenja koju prima srce.
U proceni i praćenju rizika važnu ulogu imaju i slikovne metode. CT snimanja koja se rutinski rade radi stadiranja tumora mogu otkriti koronarne kalcifikacije i time omogućiti raniju procenu kardiovaskularnog rizika. Otkrivanje kalcifikacija predstavlja priliku za intenzivniju kontrolu faktora rizika i uvođenje preventivne terapije, poput statina. Kod simptomatskih pacijenata mogu se koristiti funkcionalni testovi za procenu ishemije (stres ehokardiografija, stres CMR ili nuklearno perfuziono snimanje), dok je koronarna CT angiografija (CCTA) često preferirana kod mlađih pacijenata sa srednjom ili visokom verovatnoćom koronarne bolesti.
Za asimptomatske pacijente nakon onkološke terapije, smernice predlažu strukturiran nadzor. Nakon radioterapije grudnog koša preporučuje se skrining ehokardiografijom oko 5 godina nakon terapije, uz periodično ponavljanje snimanja na približno petogodišnjim intervalima. CAC procena može se razmatrati svakih 5–10 godina kod pacijenata bez poznate koronarne bolesti. Kod nalaza značajnih stenoza na anatomskom snimanju preporučuje se dodatna funkcionalna procena, poput FFR-CT ili drugih funkcionalnih testova, pre donošenja odluke o revaskularizaciji.
Interventna kardiologija kod pacijenata sa karcinomom
Koronarne intervencije kod onkoloških pacijenata treba primenjivati selektivno, pre svega kod akutnih koronarnih sindroma ili kod simptomatske koronarne bolesti koja ne reaguje na optimalnu medikamentoznu terapiju. Pre donošenja odluke o revaskularizaciji potrebno je pažljivo proceniti korist i rizik, jer pacijenti sa malignitetom imaju istovremeno povećan rizik od krvarenja i tromboze. Takođe treba imati u vidu da su anemija, hipotenzija i tahikardija tokom onkološkog lečenja česti okidači za tip II infarkta miokarda. Nakon revaskularizacije često je potrebno primeniti skraćeni režim dvojne antiagregacione terapije, kako bi se smanjio rizik od krvarenja i omogućio nastavak onkološkog lečenja.
U proceni potrebe za intervencijom važnu ulogu imaju funkcionalne invazivne metode, poput FFR ili iFR, koje omogućavaju precizniju procenu značaja koronarnih stenoza i smanjuju broj nepotrebnih procedura. Savremeni stentovi obloženi lekovima (DES) pokazali su dobre rezultate i kod onkoloških pacijenata, bez jasnih dokaza da malignitet ili onkološka terapija usporavaju zarastanje stenta. Intrakoronarne slikovne metode, poput optičke koherentne tomografije (OCT), mogu dodatno pomoći u proceni morfologije lezije i optimizaciji implantacije stenta.
Lečenje nakon PCI mora biti individualizovano, uz pažljivo razmatranje tipa maligniteta, planirane onkološke terapije, rizika od krvarenja i interakcija lekova. Kod ovih pacijenata često se preporučuje skraćena dvojna antiagregaciona terapija (1–3 meseca), a klopidogrel se često preferira zbog nižeg rizika od krvarenja i manjeg broja interakcija sa hemioterapijom. Kod izražene trombocitopenije odluke o terapiji treba donositi u saradnji sa onkologom i hematologom.
Onkološki pacijenti koji zahtevaju PCI često imaju dodatne izazove, poput trombocitopenije ili hiperkoagulabilnog stanja. Ipak, dostupni podaci pokazuju da prisustvo karcinoma nije kontraindikacija za revaskularizaciju i ne povećava značajno mortalitet ili troškove lečenja. Kod pacijenata sa brojem trombocita iznad približno 50.000/mm³ intervencije se generalno smatraju bezbednijim, dok je kod nižih vrednosti potrebna individualna procena rizika. Savremeni DES stentovi treće generacije, sa poboljšanim dizajnom i biorazgradivim polimerima, mogu dodatno poboljšati ishode kod pacijenata sa složenom koronarnom anatomijom.
Zbog povećanog rizika od krvarenja i mogućih neplaniranih onkoloških procedura, kod ovih pacijenata treba očekivati raniji prekid antiagregacione terapije nego u opštoj populaciji, što dodatno naglašava potrebu za pažljivim planiranjem revaskularizacije i multidisciplinarnim pristupom u kardio-onkologiji.
Budućnost
Nove dijagnostičke i terapijske mogućnosti
Procena aterosklerotskog plaka na koronarnom CT-u (CCTA) tradicionalno se zasnivala na vizuelnoj proceni, dok su kvantitativne analize zahtevale dugotrajnu manuelnu ili poluautomatsku obradu. Razvoj veštačke inteligencije i metoda mašinskog učenja značajno je unapredio analizu koronarne ateroskleroze. Savremeni algoritmi omogućavaju automatsku segmentaciju i kvantifikaciju aterosklerotskog plaka sa visokom reproduktivnošću i u znatno kraćem vremenu. Pokazano je da se kompletna analiza koronarnog stabla uz pomoć savremenih tehnologija može završiti za svega nekoliko sekundi.
Automatizovana kvantifikacija plaka dobro korelira sa nalazima intravaskularnog snimanja i omogućava precizniju procenu težine koronarne ateroskleroze i predviđanje budućih kardiovaskularnih događaja. Takođe može pokazati promene u sastavu plaka tokom preventivnog lečenja, na primer stabilizaciju plaka pod uticajem statina, uz smanjenje plaka niske CT gustine i porast gustih kalcifikovanih komponenti. Ove tehnologije otvaraju mogućnost preciznijeg usmeravanja terapije kod pacijenata koji se leče ili su ranije lečeni od malignih bolesti, a koji imaju povećan rizik od koronarne ateroskleroze. Kod pacijenata sa najvišim rizikom mogu se razmotriti i intenzivnije preventivne terapije, poput PCSK9 inhibitora, bempedoinske kiseline, inklisirana ili kolhicina. Dalja istraživanja treba da razjasne na koji način analiza plaka može najefikasnije voditi izbor takvih terapija.
Procena koronarne kalcifikacije (CAC) na CT snimanjima koja nisu primarno rađena zbog kardioloških indikacija predstavlja dodatnu priliku za procenu kardiovaskularnog rizika kod onkoloških pacijenata. Takvi podaci se često već nalaze na CT snimanjima grudnog koša ili PET/CT pregledima koji se rade radi stadiranja maligniteta. Tehnike veštačke inteligencije mogu pouzdano proceniti koronarnu kalcifikaciju, stepen stenoze i karakteristike plaka. U budućnosti bi rezultati ovih analiza mogli biti integrisani u elektronske medicinske kartone i automatski podsticati kliničare na razmatranje preventivnih mera. Ovakav pristup mogao bi doprineti poboljšanju i kardiovaskularnih i onkoloških ishoda kod ovih pacijenata.
Praznine u znanju i kuda dalje
Ateroskleroza i karcinom često se javljaju istovremeno, što dodatno komplikuje kliničko lečenje i povećava rizik od morbiditeta i mortaliteta. Obe bolesti povezane su sa zajedničkim mehanizmima, uključujući inflamaciju, genetske faktore, uticaje okoline, socijalne determinante zdravlja i efekte onkoloških terapija. Značajan nedostatak znanja predstavlja ograničena dostupnost podataka o polnim, rasnim i etničkim razlikama u uticaju različitih onkoloških terapija na razvoj koronarne ateroskleroze. Ovaj nedostatak otežava prilagođavanje terapijskih strategija različitim populacijama. Pored toga, i dalje postoje velike globalne razlike u dostupnosti kardio-onkološke zaštite i slikovne dijagnostike, što može uticati na pravovremeno prepoznavanje i lečenje kardiotoksičnosti. Telemedicina i veštačka inteligencija imaju potencijal da unaprede primenu savremenih preporuka i smanje ove razlike.
Pacijenti sa karcinomom zahtevaju intenzivnu preventivnu strategiju, a posebno je važno rano otkrivanje subkliničke ateroskleroze, s obzirom na to da kod njih kardiovaskularni ishodi često bivaju lošiji, a preventivno lečenje nedovoljno primenjeno. Određene grupe pacijenata — poput onih koji su primili radioterapiju grudnog koša, terapiju inhibitorima imunskih kontrolnih tačaka ili inhibitorima vaskularnog endotelnog faktora rasta — mogu zahtevati dodatnu procenu rizika čak i kada su bez simptoma. Međutim, još uvek nedostaju kvalitetni podaci o efikasnosti i isplativosti različitih strategija nadzora zasnovanih na slikovnim metodama u kardio-onkologiji. Takođe nije jasno da li statini i druge preventivne terapije jednako efikasno usporavaju napredovanje ateroskleroze izazvane radioterapijom kao i klasične ateroskleroze, ali se u praksi terapijske odluke često zasnivaju na dokazima iz studija u opštoj populaciji.
Koronarna CT angiografija (CCTA) predstavlja najbolju neinvazivnu metodu za otkrivanje koronarnog plaka, a primena veštačke inteligencije u kvantifikaciji plaka može dodatno unaprediti procenu kardiovaskularnog rizika kod onkoloških pacijenata. Pacijenti sa karcinomom mogu imati koristi od perkutane koronarne intervencije (PCI) kada je ona indikovana, ali su istovremeno podložniji vaskularnim komplikacijama i krvarenju. Još uvek nije poznato da li faktori poput klonalne hematopoeze neodređenog potencijala (CHIP) dodatno povećavaju rizik i za aterosklerozu i za karcinom, ali ovo otkriće otvara mogućnost identifikacije novih biomarkera. Iako još uvek ne postoje randomizovane studije koje bi potvrdile da skrining CCTA kod asimptomatskih pacijenata poboljšava kliničke ishode, ova hipoteza se trenutno ispituje u kliničkim studijama i registrima, uključujući studiju TRANSFORM. Savremene tehnologije za kvantifikaciju koronarnog plaka uz pomoć veštačke inteligencije već omogućavaju praktičnu primenu ovih prognostičkih procena u kliničkoj praksi. Uz postojeće dokaze, razumno je razmotriti niži prag za primenu CCTA kod pacijenata sa značajnim faktorima rizika ili nakon izlaganja terapijama koje ubrzavaju aterosklerozu, poput radioterapije ili imunoterapije inhibitorima kontrolnih tačaka.
Napomena: Tekst predstavlja informativni prikaz objavljene naučne literature. Ne sadrži kliničke preporuke i ne može zameniti stručnu procenu lekara u realnim okolnostima.