Plućna arterijska hipertenzija (PAH) predstavlja jednu od najozbiljnijih vaskularnih komplikacija sistemske skleroze i jedan od glavnih uzroka morbiditeta i mortaliteta u ovoj populaciji.
“Terapije za plućnu arterijsku hipertenziju tokom poslednjih decenija su značajno napredovale, ali su dokazi o njihovoj efikasnosti kod bolesnika sa sistemskom sklerozom često fragmentisani i teški za interpretaciju.” navode autori preglednog rada objavljenog u časopisu European Respiratory Review. “Većina terapijskih strategija razvijena je na osnovu kliničkih studija sprovedenih u heterogenoj populaciji bolesnika sa plućnom arterijskom hipertenzijom, pri čemu bolesnici sa bolestima vezivnog tkiva čine samo jednu podgrupu unutar šire populacije. Zbog toga je procena stvarnog terapijskog efekta u populaciji bolesnika sa sistemskom sklerozom često ograničena dostupnošću podataka iz podgrupnih analiza ili manjih studija.“
Klinička realnost ukazuje na to da bolesnici sa PAH u sistemskoj sklerozi često imaju kompleksniji klinički profil nego bolesnici sa idiopatskom plućnom arterijskom hipertenzijom (iPAH). Prisustvo drugih manifestacija bolesti vezivnog tkiva i komorbiditeta — poput intersticijske bolesti pluća ili zahvaćenosti levog srca — može značajno uticati na tok bolesti, terapijski odgovor i dugoročni ishod.
- Skromniji terapijski odgovor kod SSc-PAH. Iako konvencionalne terapije za PAH (PDE5 inhibitori, antagonisti endotelinskih receptora i prostaciklini) poboljšavaju funkcionalni kapacitet i kod bolesnika sa sistemskom sklerozom, taj odgovor je u proseku slabiji i praćen lošijim preživljavanjem u poređenju sa bolesnicima sa idiopatskom PAH (iPAH).
- Specifičan profil neželjenih efekata. Bolesnici sa sistemskom sklerozom češće razvijaju neželjene događaje na standardnu terapiju. Posebno se ističe lošija podnošljivost vazodilatatora zbog pogoršanja gastroezofagealnog refluksa (GERD) i učestalije pojave perifernih edema.
- Značaj rane kombinovane terapije. Podaci iz velikih studija (AMBITION, GRIPHON) ukazuju da je inicijalna kombinovana terapija efikasnija od monoterapije u odlaganju kliničkog pogoršanja, što je posebno važno kod bolesnika sa sistemskom sklerozom koji često imaju težu početnu kliničku sliku.
- Novi terapijski horizonti. Terapije koje ciljaju vaskularno remodeliranje — uključujući sotatercept (TGF-β signalni put) i seralutinib (PDGF signalni put) — pokazuju obećavajuće rezultate u smanjenju plućnog vaskularnog otpora (PVR) i potencijalno mogu promeniti prirodni tok bolesti.
Motivacija autora ovog pregleda leži u nastojanju da se postojeći dokazi sistematizuju i prikažu na jednom mestu, kroz pregled dostupnih kliničkih studija koje su ispitivale različite terapijske pristupe kod plućne arterijske hipertenzije povezane sa bolestima vezivnog tkiva, sa posebnim fokusom na sistemsku sklerozu.
Autori su analizirali dostupne kliničke studije koje su ispitivale efekte različitih terapijskih strategija kod plućne arterijske hipertenzije povezane sa bolestima vezivnog tkiva. U pregled su uključene randomizovane kliničke studije, njihove podgrupne analize, kao i manja klinička ispitivanja i pilot studije.
Analiza je obuhvatila standardne ishode koji se najčešće koriste u studijama plućne arterijske hipertenzije, uključujući:
- test šestominutnog hoda (6MWT)
- funkcionalnu klasu prema Svetskoj zdravstvenoj organizaciji (WHO FC)
- hemodinamske parametre dobijene kateterizacijom desnog srca (RHC)
- kvalitet života povezan sa zdravljem (HRQoL)
- kliničko pogoršanje bolesti
- hospitalizacije
- preživljavanje
- bezbednost terapije
Posebna pažnja posvećena je i pitanju u kojoj meri su pojedine studije uključivale bolesnike sa sistemskom sklerozom kao primarnu ciljnu populaciju, kao i da li su dostupni podaci koji omogućavaju poređenje terapijskog odgovora između bolesnika sa sistemskom sklerozom i onih sa idiopatskom plućnom arterijskom hipertenzijom.
| Terapijski put | Lekovi / strategije | Glavni zabeleženi efekti | Poređenje sa iPAH |
|---|---|---|---|
| Konvencionalni PAH signalni putevi | |||
| NO signalni put – PDE5 inhibitori | |||
| NO signalni put – PDE5 inhibitori | Sildenafil, Tadalafil | Poboljšanje 6MWD i WHO funkcionalne klase; kod sildenafila zabeleženo i poboljšanje hemodinamike (RHC). | Za tadalafil: više neželjenih događaja i manji benefit. |
| NO signalni put – sGC stimulatori | |||
| NO signalni put – sGC stimulatori | Riociguat | Poboljšanje 6MWD i hemodinamike; zabeležen efekat na kliničko pogoršanje i preživljavanje. | Slični neželjeni događaji, ali manji benefit. |
| Endotelinski signalni put (ERA) | |||
| Endotelinski signalni put (ERA) | Bosentan, Ambrisentan, Macitentan | Efekti na funkcionalni status i kliničke ishode variraju između lekova. | Bosentan: manji benefit i lošije preživljavanje; Ambrisentan: lošije preživljavanje. |
| Prostaciklinski signalni put – analozi | |||
| Prostaciklinski signalni put – analozi | Epoprostenol, Beraprost, Treprostinil, Iloprost | Poboljšanje funkcionalnog kapaciteta i hemodinamike zabeleženo u više studija. | Nema jasnog poređenja u većini analiza. |
| Prostaciklinski signalni put – agonisti receptora | |||
| Prostaciklinski signalni put – agonisti receptora | Selexipag, Ralinepag | Efekti na kliničko pogoršanje i hospitalizacije. | Kod selexipaga: bolesnici sa SSc imaju teže početne karakteristike. |
| Ostale terapijske strategije | |||
| Kombinovana terapija | |||
| Kombinovana terapija | Kombinacije ERA, PDE5i i prostaciklinskih lekova | Efekti variraju između studija. | U nekim analizama manji benefit u odnosu na iPAH. |
| Imunosupresivna terapija | |||
| Imunosupresivna terapija | Cyclophosphamide, Rituximab, Tocilizumab, Tacrolimus | Ograničeni ili heterogeni efekti; mali broj studija. | Nema jasnog poređenja. |
| Terapije koje deluju na druge signalne puteve | |||
| Terapije koje deluju na druge signalne puteve | Sotatercept, Sorafenib, Imatinib, Seralutinib | U ranim studijama zabeleženi su efekti na pojedine kliničke parametre. | Za seralutinib naveden manji benefit. |
| Ostali nekonvencionalni pristupi | |||
| Ostali nekonvencionalni pristupi | Statini, Apelin, Dimetil fumarat, Fasudil i dr. | Većinom bez jasnog ili konzistentnog efekta. | Nema jasnog poređenja. |
Najveći deo dostupnih dokaza odnosi se na terapije koje deluju na tri ključna patofiziološka puta plućne arterijske hipertenzije: signalni put azot-monoksida, endotelin-zavisni put i prostaciklinski put.
U okviru signalnog puta azot-monoksida analizirani su inhibitori fosfodiesteraze tipa 5 i stimulatori rastvorljive gvanilat-ciklaze. Ove terapije povećavaju aktivnost signalnog puta azot-monoksida i dovode do vazodilatacije plućne cirkulacije i smanjenja plućnog vaskularnog otpora.
Endotelin-zavisni put predstavlja drugi važan terapijski cilj. Antagonisti endotelinskih receptora blokiraju efekat endotelina-1, snažnog vazokonstriktora koji ima značajnu ulogu u patogenezi plućne vaskularne bolesti.
Treći terapijski pravac obuhvata prostaciklinski signalni put. Prostaciklinski analozi i agonisti prostaciklinskog receptora deluju putem vazodilatacije, inhibicije proliferacije vaskularnih glatkih mišićnih ćelija i antitrombotičkog efekta.
U savremenoj kliničkoj praksi sve veći značaj ima i kombinovana terapija, koja istovremeno cilja više patofizioloških mehanizama bolesti.
Imunosupresivne i nove terapijske strategije
Pored terapija usmerenih na klasične signalne puteve PAH, autori analiziraju i studije koje su ispitivale potencijalnu ulogu imunosupresivne terapije kod plućne arterijske hipertenzije povezane sa bolestima vezivnog tkiva.
Ovakav terapijski pristup zasniva se na pretpostavci da imunološki i inflamatorni mehanizmi mogu doprineti razvoju plućne vaskularne bolesti u određenim autoimunim stanjima.
Rad posebno ukazuje i na nove terapijske pravce koji ciljaju signalne puteve uključene u vaskularno remodeliranje. U tom kontekstu izdvajaju se terapije koje deluju na TGF-β signalni put, među kojima je najznačajniji sotatercept, kao i terapije usmerene na PDGF signalni put, poput seralutiniba.
Ovi pristupi predstavljaju pokušaj da se terapijski utiče na osnovne mehanizme vaskularnog remodeliranja u plućnoj cirkulaciji, a ne samo na vazodilataciju, što bi u budućnosti moglo promeniti terapijsku paradigmu u lečenju plućne arterijske hipertenzije.
Pregled kliničkih studija
Da bi prikazali ukupan terapijski pejzaž, autori su sistematski sumirali rezultate kliničkih studija po terapijskim klasama i ključnim kliničkim ishodima. Studije obuhvataju terapije koje deluju na utvrđene patofiziološke puteve PAH, strategije kombinovane terapije, kao i novije terapijske pristupe.
Tumačenje rezultata
Analiza dostupnih studija pokazuje da terapije koje deluju na klasične patofiziološke puteve plućne arterijske hipertenzije mogu dovesti do poboljšanja funkcionalnih i hemodinamskih parametara i kod bolesnika sa sistemskom sklerozom.
Međutim, terapijski odgovor u ovoj populaciji često je skromniji nego kod bolesnika sa idiopatskom plućnom arterijskom hipertenzijom. Razlike u patofiziologiji bolesti, kao i prisustvo drugih sistemskih manifestacija sistemske skleroze, verovatno doprinose tim razlikama.
Autori zato naglašavaju da se “rezultati dostupnih studija moraju tumačiti u kontekstu specifičnosti populacije bolesnika sa sistemskom sklerozom. Postoji jasna potreba za dodatnim kliničkim istraživanjima koja će biti posebno dizajnirana za ovu grupu bolesnika.” – naglasili su Villa i drugi koautori u zaključku ovog rada.
Napomena: Tekst predstavlja informativni prikaz objavljene naučne literature. Ne sadrži kliničke preporuke i ne može zameniti stručnu procenu lekara u realnim okolnostima.